Inmunología, envejecimiento y COVID-19

A lo largo de la vida nuestro sistema inmunitario, coloquialmente conocido como “las defensas del organismo”, se encarga de mantener intacto nuestro equilibrio interno (también conocido como homeostasis interna). Y ello lo lleva a cabo a través de dos funciones fundamentales que son, por un lado, la de defendernos frente al ataque de los diferentes patógenos (microbios) que intentan penetrar en nuestras células, tejidos y órganos y, por otro lado, la de reconocer e identificar de manera continua a los diferentes elementos que conforman nuestro propio yo para, de este modo, saber que tiene que tolerarlos y no atacarlos (tolerancia a lo propio o autotolerancia), al contrario de lo que sucede tras el reconocimiento de los microbios o de otros elementos procedentes del exterior. Cuando el sistema inmunitario flojea o falla en la defensa frente a los microbios, y son estos últimos los que aparentemente ganan la batalla, es cuando aparecen los signos y los síntomas característicos de las distintas enfermedades infecciosas, de mayor o menor gravedad en función del grado de control del patógeno que el sistema inmunitario haya logrado ejercer hasta ese preciso momento. Cuando lo que falla es alguno de los mecanismos responsables de la autotolerancia, aparecen las llamadas enfermedades autoinmunes (pérdida de la tolerancia hacia lo propio), que suelen cursar con una inflamación de menor o mayor calibre en diferentes tejidos y órganos, en función de la enfermedad de la que se trate.

Las cuatro palabras que mejor permiten entender cómo funciona el sistema inmunitario son “colaboración”, “equilibrio”, “armonía” y “altruismo”. Las diferentes moléculas y células que conforman el sistema inmunitario de una persona sana se hallan interaccionando unas con otras, altruistamente, colaborando en perfecta armonía, lo que a su vez permite mantener el equilibrio del organismo y llevar a cabo las funciones anteriormente mencionadas. Si la armonía falla, el equilibrio interno se rompe, ya sea de una manera transitoria como cuando entra un patógeno en el organismo hasta que éste es eliminado, o permanente, como sucede en el caso de las enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario, pese a intentarlo, no logra recuperar el equilibrio perdido.

Existen dos tipos de inmunidad o de sistema inmunitario. La llamada “inmunidad innata” la tenemos ya desarrollada en el momento de nacer y constituye nuestro principal mecanismo de defensa en los primeros años de vida, hasta que la otra inmunidad, la llamada “inmunidad adaptativa”, alcanza la madurez suficiente. De hecho, y a raíz de la reciente pandemia de COVID-19, hemos podido comprobar cómo los niños de menor edad eran habitualmente los menos afectados por el virus, siendo una de las causas más probables el que su sistema inmunitario innato se encuentra precisamente más activo y entrenado que en los adultos. A partir de un determinado momento, ambos tipos de inmunidad empiezan a interactuar de manera constante y altruista, en igualdad de condiciones. Normalmente suele ser la inmunidad innata la que actúa primero frente a cualquier patógeno y, si hace falta, pide ayuda a la inmunidad adaptativa; pero, al mismo tiempo, la controla o la regula para decirle hasta dónde debe llegar su ayuda. Esta última, de un modo completamente desinteresado, proporciona a la inmunidad innata todas las herramientas necesarias para la eliminación completa del agente invasor y al mismo tiempo, si hace falta, controla a su vez que esa respuesta de la inmunidad innata sea también la adecuada.

La inmunidad adaptativa presenta una ventaja adicional y es que, durante el primer contacto con un microbio concreto, lo normal es que algunas de sus células hagan en ese momento un estudio exhaustivo del patógeno y guarden esa información para utilizarla en el futuro; es lo que se denomina «memoria inmunológica». Serían como una especie de células rencorosas que, a partir de ese momento, ya no olvidarán nunca a ese patógeno. Dicha información acumulada les permitirá identificar rápidamente a ese mismo microbio la próxima vez que intente penetrar en el organismo, lo que a su vez les permitirá atacarlo antes y con mayor intensidad que la primera vez. Cada vez que contacten de nuevo con ese mismo patógeno, se volverán a formar nuevas células rencorosas que amplificarán el proceso, haciendo que los ataques futuros hacia ese patógeno sean cada vez más rápidos y eficaces, llegando incluso a prevenir la infección. Si se dan cuenta, es precisamente esta propiedad del sistema inmunitario la que se utiliza para el desarrollo de vacunas y la que permite explicar mejor su funcionamiento en la prevención de enfermedades.

Algunas de las principales moléculas que forman parte del sistema inmunitario y que desgraciadamente han pasado a ser conocidas por una amplia mayoría de la población a raíz de los últimos dos años de la reciente pandemia, son los anticuerpos y las citocinas. Entre las principales funciones de los anticuerpos, tal y como hemos podido comprobar frente al virus SARS CoV-2, está la de neutralizar y bloquear al agente patógeno que intenta invadirnos, impidiendo así que pueda entrar en nuestras células. De hecho, durante la pandemia ha sido precisamente el nivel de anticuerpos frente a distintas partes del virus, ya sea la proteína S (del inglés Spike) en el caso de las personas vacunadas y/o la proteína N (Nucleocápside) en el caso de las personas infectadas de manera natural, el que se ha tomado habitualmente como referencia para evaluar el estado de inmunidad alcanzado progresivamente por la población general, en esa búsqueda permanente de la famosa “inmunidad de rebaño o de grupo”. En lo concerniente a las citocinas, éstas serían como mensajes que se mandan las células del sistema inmunitario entre sí para controlarse unas a otras y llevar a cabo sus diferentes funciones, pero que también se relacionan en una compleja red con las citocinas producidas por distintas células del organismo, siendo responsables en gran medida de mantener ese equilibrio perfecto en el día a día que nos ayuda a mantenernos sanos. Muchas de estas citocinas favorecen un ambiente inflamatorio, mientras que otras son principalmente antinflamatorias, pudiendo hablar de “persona sana” como aquella en la que el balance proinflamatorio/antinflamatorio se halla equilibrado. Ya hemos podido comprobar cómo en algunos pacientes infectados por SARS CoV-2, principalmente personas por encima de 60-65 años, normalmente con enfermedades subyacentes y, de un modo especial, personas mayores de 80 años, se producía esa famosa “tormenta de citocinas” que podía llevar al paciente a la UCI e incluso acabar con su vida, y que no es más que una rotura de ese equilibrio proinflamatorio/antinflamatorio, en este caso a favor de una inflamación muy marcada en los pulmones y en otros tejidos, que acaba siendo la que en realidad los destruye, más que el propio virus en sí mismo.

En lo referente a las células del sistema inmunitario, haremos especial mención a los macrófagos (pertenecientes a la Inmunidad Innata) y a los linfocitos B y linfocitos T (ambos pertenecientes a la inmunidad adaptativa). Una vez más debemos insistir en la colaboración entre ambos tipos de inmunidad. Los macrófagos serán normalmente los primeros en actuar; engullirán a los patógenos, los destruirán en su interior y los fragmentarán en partículas minúsculas que presentarán normalmente en su superficie a los linfocitos T para que estos puedan reconocerlos. Una subpoblación de esos linfocitos, los linfocitos T cooperadores, una vez reconocida esa pequeña parte del microbio, actuarán como directores de orquesta que irán dando entrada al resto de músicos de la respuesta inmunitaria, diciéndoles cuando deben tocar, cuando deben parar o cuando han de subir o bajar el tono. Entre el resto de músicos figuran, entre otros, los linfocitos B, que son los que van a producir los anticuerpos frente al patógeno, y los linfocitos T citotóxicos, cuya principal función es la de eliminar a las células del cuerpo que han sido infectadas por patógenos. El objetivo principal de esa destrucción celular va a ser, por un lado, evitar que el patógeno pueda seguir dividiéndose o replicándose en el interior de esa célula y, por otro lado, hacer accesibles a esos patógenos al contacto con los anticuerpos que se encuentran circulantes en la sangre, que acabarán neutralizándolos y facilitando su eliminación definitiva, una vez más en íntima colaboración con otras moléculas y células del sistema inmunitario.

Si relacionamos de nuevo estos conceptos con la reciente pandemia de COVID-19, los linfocitos B estarían mediando la llamada inmunidad humoral (anticuerpos), y los linfocitos T mediarían la llamada inmunidad celular, que es precisamente la que se está evaluando cada vez más para conocer el estado real de inmunización de la población infectada y/o vacunada, y que a la hora de eliminar virus es igual o más importante, si cabe, que la humoral. De hecho, son ya numerosos los estudios que demuestran que, aunque los niveles de anticuerpos bajen con el tiempo, los niveles de linfocitos T específicos frente al virus parece ser que de momento se mantienen. Y sobre todo no debemos olvidar a los linfocitos B y T de memoria, esas células rencorosas antes mencionadas que ya se ha comprobado en estudios recientes que siguen existiendo en pacientes que se infectaron hace casi 20 años por el SARS CoV-1, primo hermano del actual virus. Por tanto, es de esperar que el comportamiento no sea muy diferente en el caso del SARS CoV-2.

En cuanto al envejecimiento, es un proceso multifactorial que se produce a varios niveles, con órganos, tejidos y células que sufren una remodelación sustancial y simultánea. La pérdida de la homeostasis interna y el creciente deterioro de diversos sistemas biológicos que acontecen con la edad, incluido el sistema inmunitario, que va a ser uno de los más afectados, son algunas de las características clave de dicho proceso.

El concepto de inmunosenescencia, considerada como el deterioro gradual del sistema inmunitario, y el concepto sajón de “inflammaging”, definido como un estado inflamatorio crónico que persiste en las personas mayores, se encuentran entre la plétora de sellos distintivos del envejecimiento inmunitario. La primera se caracteriza por una serie de cambios cuantitativos, cualitativos y/o funcionales de prácticamente todas las poblaciones de células inmunitarias mencionadas con anterioridad. La segunda se asocia a una inflamación sistémica mantenida, en principio sin motivo aparente, que se caracteriza por una perdida del equilibrio entre factores proinflamatorios y antiinflamatorios, con un balance a favor de los primeros. Dicha inflamación sería la consecuencia de una relación alterada entre las células inmunitarias y los distintos microambientes tisulares del organismo, ricos en células cada vez más senescentes; y también se produciría en respuesta a una acumulación de distintas situaciones de estrés a lo largo del tiempo, tanto exógenas como endógenas.

Todas estas alteraciones del sistema inmunitario conllevan, en términos generales, un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, fragilidad, una reducción en la capacidad de recuperarse de las enfermedades, y la aparición de varias patologías asociadas a la edad, como el cáncer, la diabetes y otras enfermedades autoinmunes. Pero afortunadamente, ello no sucede en todos los ancianos por igual. Cuando yo era estudiante de Medicina, allá por los años 80, ya se nos insistía en que en realidad no existían las enfermedades, sino los enfermos, y en que cada paciente interpretaba su enfermedad de un modo distinto. Es probable que la variabilidad relativa de estos numerosos factores de estrés de una persona a otra permita explicar porqué los seres humanos presentan amplias variaciones en su edad inflamatoria biológica respecto a su edad cronológica. Es importante tener esto en cuenta al estudiar a los adultos mayores y a los ancianos, ya que los mayores de 65 años no son en absoluto un grupo monolítico, ni tampoco lo son los mayores de 80. Y aquí debemos hacer énfasis en la importancia del concepto de medicina de precisión o personalizada, cada vez de mayor actualidad.

Debido a su naturaleza sistémica y a su interconexión con todos los demás sistemas del cuerpo, el sistema inmunitario es un objetivo atractivo para la intervención contra el envejecimiento, ya que las modificaciones dirigidas a un pequeño conjunto de células y/o moléculas, tienen el potencial de extrapolarse al resto de aparatos y sistemas orgánicos. Gracias a los últimos avances de la inmunoterapia, son ya varias las estrategias propuestas dirigidas a actuar sobre procesos inmunológicos centrales o sobre subpoblaciones inmunitarias específicas afectadas por el envejecimiento. Estos enfoques terapéuticos podrían aplicarse en un futuro no muy lejano en la clínica, para ralentizar o incluso revertir cambios inmunológicos específicos inducidos por la edad, con el fin de intentar rejuvenecer al sistema inmunitario y retrasar, reducir o incluso prevenir la aparición de algunas de las principales enfermedades anteriormente mencionadas. Mientras llega ese momento, y siguiendo las directrices marcadas por la Sociedad Española de Inmunología, reforcemos nuestro sistema inmunitario a través de la vacunación, de una dieta sana y equilibrada, de un ejercicio moderado y, sobre todo, evitemos en la medida de lo posible todos aquellos factores o situaciones de estrés que lo puedan afectar negativamente. Y no olvidemos acudir a nuestro Inmunólogo cuando necesitemos su ayuda o su consejo.

José Miguel Sempere Ortells
Miembro de la Asociación Gerontológica del Mediterráneo